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研究人员绘制全基因组脆性位点图谱

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来源: 作者: 2019-05-16 21:17:38

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人类细胞每次分裂都必须首先对它的46条染色体进行一次拷贝,以充当新细胞的指点手册。通常情况下这一进程畅行无阻。然而有些时候,遗传信息没有获得正确地拷贝和校对,会留下一些缺口或断裂,细胞必须仔细地将它们拼接起来。

研究人员很早以前就认识到,称作为“脆性位点”的某些染色体区域更易于断裂,是人类癌症的滋生地。但他们一直难以了解遗传密码中的这些脆弱点首先出现的缘由。

来自杜克大学的一个研究人员小组通过全面绘制酵母中的脆性位点图谱,发现脆性位点仿佛存在于基因组的一些特殊区域,在这些地方由于某些DNA序列或结构元件致使了DNA拷贝机器减速或停顿。这项发表在5月5日《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的研究,有可能让我们更深入地了解实体瘤中看到的许多遗传异常的起源。

杜克大学医学院分子遗传学和微生物学教授Thomas D. Petes博士说:“其他的研究一直局限于检测特定基因或染色体上的脆性位点。我们首次研究了整个基因组上数以千计的脆性位点,并探讨了它们的共同之处。”

“脆性位点”这一术语最早出现在上世纪80年代,用来描写当哺乳动物中负责DNA拷贝的DNA聚合酶分子被阻断时发生的染色体断裂。在那以后,针对酿酒酵母的研究显示当DNA复制之时某些DNA序列可使得聚合酶减慢速度或停顿下来。但却没有研究揭示这些延迟是如何导致脆性位点的。

在这项研究中,Petes想找到复制机器功能失常和它在全基因组范围所造成的遗传影响之间的联系。首先,他将酵母细胞中DNA聚合酶的水平下降至正常的十分之一。随后,他利用微阵列技术绘制出了一些DNA片断重新排列的位置,表明这曾经是一个脆性位点。

在找到这些脆性位点后,他的实验室用了1年多的时间来梳理文献以求在他们发现的基因组区域中找到重现位点。终究他们发现,脆性位点与停滞DNA复制的序列或结构,反向重复序列、复制终止信号和转移RNA基因等相关。

Petes说:“我们只是发布了冰山一角——还有许多工作你没有看到是因为联系还不够显著。即便是现在,我们也还没有找到任何一个可非常明确地预测脆性位点的序列基序。我认为还有许多的途经减慢复制,因此不止一个信号表明会出现脆性位点。”

另外,Petes发现这些脆性位点构建出了惊人不稳定的基因组,导致了一些DNA片段混乱的重排、复制和缺失,或甚至整套染色体获得或丧失。

埃默里大学生物学教授Gray Crouse(未参与该研究)说:“能够在全基因组基础上分析这些位点是一个重大的进步。很久以前人们就知道许多癌细胞有异常数量的染色体,在各种肿瘤细胞中观察到许多不同的染色体重排。可能有许多不同的原因致使了癌细胞中染色体不稳定。当前的研究工作表明,在一些实体瘤中观察到的、脆性位点上的染色体重排有可能是由于混乱的复制终止所致。”

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